在化学生物学研究中，科学家拥有一种强大的“分子地图绘制技术”——邻近标记技术，它能在细胞的特定位置对周边环境进行催化标记。这使得科学家能够精准识别特定分子在微观世界中的“社交圈”，“看清”生命过程。
邻近标记技术拥有如此强大的“标记”能力，能否利用它来主动改造细胞，解决医学难题，从实验室里的“研究工具”转变为一个“调控手段”呢？
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心韩硕研究团队通过开发一种深红光或超声波响应的工程化纳米酶，将邻近标记技术改造为一种强大的“治疗武器”，实现了这一设想。小鼠实验表明，通过在肿瘤上人为制造出难以逃逸的靶点，不仅有望解决免疫疗法中的核心难题，更能激发体内持久而强大的全身性抗肿瘤效应。
北京时间10日深夜，相关成果在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上发表。
论文通讯作者韩硕研究员解释，抗原密度决定免疫激活的强弱——在癌症免疫治疗中，免疫细胞需要足够强和足够多的“信号”才能发起攻击，但癌细胞表面的天然信号往往非常稀疏；并且，这些低表达细胞容易成为“漏网之鱼”——假以时日会“卷土重来”——也就是人们不愿意看到的“肿瘤复发”。
为此，研究人员在实验小鼠中，通过红光或超声波对工程化纳米酶下达标记指令，在癌细胞表面“无中生有”地制造出一个强大的人造靶标。随后一种特制的BiTE分子被引入，它能同时抓住癌细胞的抗原“补丁”和免疫T细胞。
这种高密度的标记，不仅是简单的指引，更像是吹响战斗的集结号。它能促使T细胞表面的相关识别受体高效聚集，触发其“最强攻击模式”，对光和超声波引导的部位实施精准的“毁灭性打击”。
“只会在肿瘤生长极小范围区域标记，不会‘殃及无辜’。”韩硕补充说。
癌细胞被摧毁后，暴露了更多内部“犯罪证据”。这些新线索被免疫系统的“情报部门”获取并传遍全身，帮助免疫系统学会自主识别这类癌细胞，不仅能主动攻击远处逃逸的“同伙”，还能形成长期记忆——当未来有新的同种癌细胞出现，免疫系统也能立刻识别并清除，如同接种了“肿瘤疫苗”。
“我们也在思考，这种技术能否引发全身性的免疫激活。”韩硕介绍，“我们在小鼠的身体两侧各注射了肿瘤细胞，只针对一侧的肿瘤进行治疗，然后观测另一侧肿瘤的变化。”研究显示，另一侧的肿瘤生长同样受到抑制，提示这项技术可以进一步激发机体产生针对远端肿瘤的系统性免疫反应。
研究团队表示，除了小鼠实验外，团队还和复旦大学附属中山医院高强教授合作，获取了8例乳腺癌、胃癌和肠癌肝转移患者的肿瘤组织，通过体外培养形成肿瘤碎块（tumor fragment）。实验显示，其中7例取得了良好疗效。
“后续还有很多工作要开展。比如我们发现，深红光难以有效穿透黑色素瘤，新型邻近标记技术是否适用于全部肿瘤类型、不同分期肿瘤自身免疫功能是否影响技术应用效果等诸多问题，还要进一步探究。”论文第一作者、中国科学院分子细胞卓越中心博士后李烁钧告诉新民晚报记者。
韩硕团队相信，这一技术有望为开发更智能、更高效的下一代免疫疗法开辟全新的道路，“也能用于巨噬细胞激活、NK细胞激活等”。
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